2019. október: jegyzet, portré, egészségipar, kémia, űrtevékenység, tudomány, orvostudomány, biológia, genomika, anyagtudomány, ipar 4.0, innováció, neutronkutatás, építés, urbanisztika, közlekedés, fenntarthatóság, atomenergia, energiagazdálkodás, megújuló energia, zöldkörnyezet, élelmiszer, hulladékgazdálkodás, vízgazdálkodás, biztonságtechnika, okostechnológia, mesterséges intelligencia, it
2019. október 2.

Szerző:
Horváth Dániel

A patológus döntésein a beteg életkilátásai múlhatnak

A patológus – némi képzavarral ötvözve az igazságügyi orvostani terület szak­értői­vel – a modern tömegkultúrában bűnügyi szakértőként jelenik meg, aki folyton boncol, és az áldozatok szerveinek vizsgálatából állapítja meg a halál időpontját, a gyilkosság módját és az elhunyt betegségeit. Pedig, amint Kiss András egyetemi tanár, a Semmelweis Egyetem II. Számú Patológiai Intézetének igazgatója kifejti, a patológia, vagyis a betegségek meghatározása jelenti minden gyógyítás alapját.


A fent vázolt vélemény megegyezik a Magyar­országon klasszikusan meg­honosodott vélekedéssel. Nem hiába hívják a patológiát kissé régiesen kórbonc­tannak. Az elnevezésben a kór mellett (amely a patológia fő kérdésére, a betegségek felismerésére, lefolyásuk megfigyelésére, valamint a kór okozta szervi és sejt­szintű elváltozások azonosítá­sára utal) ott van a bonc tag is. Holott a patológia sokkal több az elhunytak boncolá­sánál. A patológu­soknak ugyanolyan fontos szerepük van a gyógyítás­ban, mint azoknak az orvosoknak, akik többet találkoznak a beteggel.

„Távolabb nem is állhatna a valóságtól az, hogy a patológus a betegektől szeparál­tan dolgozik, és legfőbb feladata a halottak vizsgálata, illetve a halál okának meg­állapítása – jelenti ki Kiss András egyetemi tanár, a Semmelweis Egyetem (SE) II. Számú Patológiai Intézetének igazgatója. – Természetesen a vélekedés eredete érthető. A Habsburg Birodalom utód­államaiban Mária Terézia óta törvényileg kötelező a kórházban elhunyt emberek boncolása. Így legtöbben a patológussal – illetve a patológus munkájával – akkor találkozunk, amikor egy hozzá­tartozónk kórházban hal meg. Természete­sen mi, patológusok egyál­talán nem tagadjuk vagy szégyelljük, hogy munkánkhoz hagyományo­san hozzá­tartozik a boncolás, de a patológus munka­idejének túlnyomó részét az élő emberek mintáinak vizsgálata teszi ki.”

Sokkal több boncolásnál

A tudomány­ágak mai felosztása az esetenként évszázadok­kal ezelőtt kialakult kategóriá­kat tükrözi. A modern tudomány hajnalán még nem tudhatták azt, hogy azok az ismeretek, amelyek akkor még egymástól függet­lennek tűntek, a valóságban mennyire össze­függe­nek. Igaz ez minden tudomány­területre, így az orvostudományra is. Ma már nem igazán lehet külön­álló gyógyászati diszciplí­nákról beszélni, az utóbbi évtizedek­ben a patológia teljes mértékig multi­diszciplináris tudománnyá alakult. Ez az átalakulás meghatározta a terület legújabb kori fejlődését.

A makroszkó­pos, tehát szabad szemmel is látható jelenségek kór­boncolásán túl az utóbbi fél év­században egyre elterjedteb­bek lettek a szövet- és sejt­tani vizsgálatok a patológiá­ban. A vizsgálatok léptéke egyre csökken, tárgyuk a mind kisebb méretű biológiai struktúrák felé tolódik, jelenleg már a gén­szintű elváltozásoknál tart. Az elmúlt tizenöt-húsz évben az immun­hiszto­kémia és a molekuláris patológia mind hang­súlyosabb szerephez jutott. Napjainkban már a genetikai vizsgálatok is alapvető részét képezik azoknak a vizsgálatoknak, amelyek segítségével a patológus már lényegesen meg­bízhatóbb, részletesebb és nagyobb prediktív ér­tékű, vagyis előre­jelző szak­véleményt tud adni – ezzel meghatározva a beteg számára legjobb terápiát.

A patológiát kissé régiesen kór­bonc­tannak nevezik, pedig a patológia sokkal több az elhunytak boncolásánál; a patológus munka­idejének túlnyomó részét az élő emberek mintáinak vizsgálata teszi ki. Fő feladata a betegségek fel­ismerése, lefolyásuk megfigyelése, és a kór okozta szervi és sejtszintű elváltozások azonosí­tása, de munkája ma már nem ér véget a betegség meg­határozásá­val, a terápia megválasztásához is hozzájárul.

Az immun­hiszto­kémiai vizsgálat az immunrendszer működésében alapvető fontosságú antitestek és az antigének közötti kötődést használja ki a betegségek, illetve azok állapotát jelző fehérjék kimutatására. Egy szövet­mintában, amelyet például daganatos betegségben szenvedő betegtől vettek, különféle sejtek vannak, és minden sejt felületén a rá jellemző membrán­fehérjék ülnek. Ha a mintához olyan reagenst adunk, amelynek anti­testjei specifiku­san képesek kötődni az adott sejt fehérjéihez, akkor ily módon azonosíthatók a sejtek, sejtbeli struktúrák. Ennek alapján nemcsak azt lehet megmondani, hogy jelen vannak-e a tumorsejtek a mintában, illetve jó- vagy rossz­indulatú daganatról van szó, hanem még a tumor differenciált­sági állapotáról is információhoz juthatunk. A differenciált­ságot azonban alapvetően a kór­szövet­tani, citológiai vizsgálat adja meg.

A molekuláris genetika tér­hódítása

A szövetminták genetikai vizsgálata lehetővé teszi azoknak a genetikai eltéréseknek az azonosítását, amelyek adott esetben célzott terápia lehetőségét is felvetik. Tehát egy patológus együtt­műkö­dik a sebészekkel, onkoló­gusok­kal, bel­gyógyászok­kal, immunoló­gusok­kal, szinte valamennyi klinikai terület kép­viselőivel, akiknek diagnosztikus információt szolgáltat. Manapság vannak patológusok, akik – kis túlzással – sosem találkoznak holt­testtel, minthogy csak szövet­tannal, citológiai vizsgálatokkal vagy molekuláris patoló­giával foglalkoznak.

Az sem igaz ma már, hogy a patoló­gusok szigorúan a betegtől elkülönülve dolgoznak, mert gyakran előfordul, hogy a patológus vesz (például aspirációs citológiai) mintát a betegtől. Ilyenkor kép­alkotó diagnosztiká­val támogatják a mintavételt (vagyis élőben figyelik, hogy hol jár a tű a beteg szervezetében), és a vett mintát ezután elemzik molekuláris vagy más módszerekkel.

Ha a patológust úgy képzeljük el, mint akinek legfőbb és el­enged­he­tetlen munka­eszköze a mikroszkóp, már közelebb já­runk a valósághoz. Ez a mikroszkóp azonban nem fel­tétlenül hasonlít a klasszikus, sokak által ismert műszerhez. Kiss András szerint a következő öt-tíz év nagy kérdése az lesz, hogy a digitális szkennerek és a jó felbontású monitorok elkezdik-e kiszorí­tani a hagyományos fény­mikrosz­kópo­kat a patológiai laborokból. Már most is vannak olyan szken­nerek (ezek hasonlóan működnek, mint a digitális fényképező­gépek fény­érzékeny szenzorai), amelyek feloldó­képessége, nagyítása meg­haladja a legjobb ha­gyományos mikroszkópo­két is.

A patológus legfőbb és el­en­ged­he­tetlen munka­eszköze a mikroszkóp. Egy patoló­gus együtt­működik a sebészek­kel, on­koló­gusok­kal, bel­gyó­gyá­szok­kal, im­mu­noló­gu­sok­kal, jószerével valamennyi klinikai terület kép­viselőivel, akik számára diagnosztikus információt szolgáltat.

A képi vizsgálatokon kívül azonban a patológiában is a moleku­láris tesztek tér­nyerése jellemző. A DNS-szekvenálás (vagyis a nuk­leotid­sorrend meghatározása) egyre olcsóbb, gyorsabb és egyszerűbb lesz, így alkalmas lehet arra, hogy a napi diagnosztikai gyakorlat szerves része legyen. Különösen a tumor­patológiában el­engedhetetlen a szövet­mintákban található sejtek gén- vagy kro­mo­szo­má­lis szintű vizsgálata. A tumor­sejtek ugyanis rendkívül gyorsan mutálódnak, változások keletkeznek a DNS-ükben, és ezek a változások alapvetően meg­határozzák a beteg kilátásait, a betegség jövőbeli fejlődését és a megfelelő terápiát.

A génvizsgálatok másik nagy csoportja az in situ hibridizáció. Ez a vizsgálat azon alapszik, hogy a DNS- vagy RNS-szakaszok kapcsolódni képesek a velük szemben lévő nukleotid­lánchoz. Ha jelölt nukleotid­láncokat adunk a mintához, azok a megfelelő gén­szakaszok­hoz kapcsolódva megjelölik az őket hordozó sejteket. Ezzel a módszerrel olyan géneket lehet kimutatni, amelyek a különféle sejt­típusokra jellemző markereket (vagyis jelölő­molekulá­kat) kódolják. Gyakran egy mintán többféle vizsgálatot is elvégeznek, és az eredmények összessége alapján rajzolódik ki az a részlet­gazdag és megbízható kép, amelyre a klinikus orvosnak szüksége van a beteg kezeléséhez.

Mikroszkóp helyett digitális szkenner

A hagyományos fény­mikroszkóp mellett teret nyernek az egyéb, történeti okokból ugyancsak mikroszkópiá­nak nevezett eljárások, melyekre azonban helyesebb lenne a spektroszkópia elnevezés. Jóllehet ezek, például a kétfoton-mikroszkópia vagy az infravörös mikroszkópia adnak látható felvételt, tehát képet is, alapvetően mégis spektrális analízist végeznek. Ezek azzal a reménnyel kecsegtetnek, hogy ki fogják küszöbölni a hagyományos mikroszkópos eljárások hosszú időt igénybe vevő és nehézkes előkészítési fázisát (amikor például fagyasztva vagy paraffinba beágyazva kell metszetet készíteni egy mintából). Ehelyett az új típusú mikroszkópiák akár a szövetbe behatolva, annak belsejéről is képesek felvételt készíteni.

Az, hogy a fény­mikroszkóp lencséit lassan felváltják a digitális szkennerek, azt is előrevetíti, hogy a felvételek is digitális formában készülnek, és azokat a számítógépek sokkal egyszerűbben képesek kezelni. Az utóbbi években egyre-másra érkeznek hírek olyan, mesterséges intelligencián vagy gépi tanuláson alapuló algo­ritmusok­ról, amelyek egy-egy vizsgálatban az emberi patológusok pontosságát elérő, sőt akár meghaladó sikerességgel elemezték a mikroszkópos felvételeket. A standardi­zált kiértékelés főleg a különböző szám­szerűsített kiértékelések­ben érhető tetten, például az osztódási index meghatározása. Mindezt a komputeres kép­feldolgozás rohamos fejlődése tette lehetővé. Noha ezek az eredmények egyelőre csak ellenőrzött kísérleti körülmények között, és nem a mindennapi klinikai gyakorlatban születtek, a fejlődés iránya nyilvánvaló.

Kérdés, hogy a digitális szkennerek és a jó felbontású monito­rok elkezdik-e kiszorítani a hagyományos fény­mikroszkópo­kat a patológiai laborokból. A felsorolt eszközök nagyítása meg­haladja a legjobb hagyományos mikroszkópo­két, és mivel a felvételek digitális formában keletkeznek, azokat a számító­gépek sokkal egyszerűbben képesek kezelni.

Egyre többen mondják, hogy a számítógép hamarosan felválthatja a hús-vér patológusokat, mert a komputer minden körülmények között azonos hatékony­sággal dolgozik, munkája olcsóbb és gyorsabb, mint az embereké. A valóságban a patológusok munkáját segítő applikációk­ról lehet szó, amelyekre szükség is van, mivel világszerte folyamatosan nő a patológusok munka­terhelése, és hiány van patológusok­ból. Jelenleg olyan komplexitású, rengeteg klinikai para­métert figyelembe vevő a patológus munkája, hogy egyelőre nem a patológu­sok lecseréléséről van szó. A patológus ráadásul olyasmire is képes, amire a számítógép nem: átérzi munkája hatalmas felelősségét, és ennek megfelelően dolgozik.

„Arra a kérdésre, hogy a számító­gép valaha is lecserélheti-e a patológust, húsz éve még biztosan azt válaszoltam volna, hogy kizárt. Ma is azt mondhatom, hogy a teljes helyettesítés nem valószínű, ugyan­akkor az egészen biztos, hogy a számító­gépes kép­elemzés a jövőben hatalmas segítség lesz a patológus számára – vélekedik az intézet­igazgató. – Ez olyannyira közel van, hogy az SE. II. Számú Patológiai Intézet több olyan kutatási projektben is aktív résztvevő, amelyek a digitális patológia fejlesztését szolgálják. A kutatások ma már ott tartanak, hogy a minták digitális szkennelése, az adatok átvitele és feldolgozá­suk elég gyors lett ahhoz, hogy kényelmesen lehet vele dolgozni.”

Patológus helyett számító­gép?

Míg régebben nagyon erős számító­gépekre volt szükség a kép­elemzés­hez, addig az algoritmu­sok fejlődésével ma már jóval kisebb számítási kapacitás is elegendő a feladat elvégzéséhez. A napi patológiai gyakorlatban hazánkban még nem használják a mesterséges intelligencia alapú kép­elemzést, de Amerikában a nőgyógyá­szati kenetek elemzésére már évek óta alkalmaznak egy programot, amelyet az ottani illetékes hatóság (FDA) is engedélyezett. Ám ez sem magát a patológust helyettesíti, hanem az előszűrő asszisztenst. Kiss András professzor szerint ez a felállás tűnik ma a legvalószínűbb forgató­könyvnek: öt-tíz éven belül előszűrő, a patológus munkáját támogató szoftver­rendszerek fognak üzemelni a laborokban.

Azt a felelősséget azonban, amit egy patológus az aláírásával vállal – és adott esetben perelhető miatta –, még nagyon sokáig nem fogja kiadni a kezéből. Belátható időn belül nem készülnek majd olyan patológiai leletek, amelyeket ne ellenőrzött volna patológus. A II. Számú Patológiai Intézet részvételével zajló egyik kutatási projektben hagyományos fénymikroszkó­pos felvételek bizonyos jellemzőin kell meghatározott méréseket elvégeznie az algoritmusnak. Ebben az úgynevezett morfo­metriai feladatban a gép már most is nagyon jól teljesít.
Például gyakran az a kérdés, hogy a mintában hány (anti­testtel megjelölt) sejt osztódik. Ilyenkor az algoritmusnak fel kell ismernie a kérdéses sejteket, majd meg kell számolnia őket. Ezt a számolást a gép össze­hasonlíthatatla­nul gyorsabban és várhatóan standardab­ban végzi el, mint az ember, így rendkívül hosszadalmas és idegőrlő feladatot vesz le a patológus válláról – „scoring is boring” (a számlálás unalmas), tartja az angol mondás. Ahhoz, hogy egy ilyen gépi tanuláson alapuló algo­ritmus megszülessen, rendkívül sok, pontosan jellemzett felvételt kell elemeznie. Ezeket áttanulmányozva ismeri fel azokat a jelleg­zetessége­ket, amelyek alapján meg tudja különböztetni a képen látható objektumokat egymástól.

A komputeres képfeldolgozás rohamos fejlődése következtében a számító­gép helyettesítheti-e a hús-vér patológusokat? Meg lehet tanítani a számító­gépnek azt, hogy felismerje: vajon a kioperált daganatok műtéti szélei tartalmaznak-e még tumor­sejteket? Amíg a gép cikcakk­ban végig­szkenneli az összes sejtet, és mind­egyik­nél megméri a megfelelő para­métere­ket, a patológus nem néz meg minden egyes sejtet külön-külön, csak a furcsákra koncentrál. Ránéz a képre, és ha azonnal az az érzése támad, hogy valami nincs rendben, elkezdi megkeresni, hogy mi okozza ezt az érzést.

A gépi tanulás nagy problémája (hiszen emiatt bizalmatlanok sokan vele szemben), hogy sokszor még a fejlesztő sem tudja követni, hogy mi is történik a gép „agyában”. Ugyanis a gép tanító­­min­ták alapján létrehoz magában egy sémát, amely a leg­hatékonyabb­nak bizonyult a felismerésben. De hogy ez milyen para­métereket vesz pontosan figyelembe, az sokszor nem egyértelmű. Minden­esetre a gépi tanulásos algo­ritmusok tanításához a patológusok munkája elengedhetetlen, hiszen ha a tanító­mintákat hibásan címkézték fel, az egész folyamat félremehet.

Kérdéses azonban, hogy egy gyakorlott patológus mennyire követi munkája során a jól átlátható és ellenőriz­hető vizsgálati kritériumo­kat. Egy algo­ritmust hajt végre, és fejében végigmegy a tankönyvi ellenőrzőlisták pontjain, vagy a tapasztalatára, megérzésére hagyatkozik, és a minta egészét tekintve ismeri fel a kóros elváltozásokat. Talán úgy, hogy még ő maga sincs tudatában annak, hogy mi volt az a konkrét körülmény, ami miatt gyanússá vált neki az adott részlet.
„A patológus akkor működik megbízhatóan, ha világos és jól definiált kritériumokon megy végig a diagnózis felállításához. De természetesen ez csak az egyik oldala a patológus munkájának. Ott van ugyanis az emberi agy akaratlan funkciója, amely a nagy egészet nézi, és abból szűri ki a szokatlant – magyarázza Kiss András. – Az nyilvánvaló, hogy míg a gép cikcakkban végig­szkenneli az összes sejtet, és mindegyiknél megméri a megfelelő paramétereket, a patológus nem néz meg minden egyes sejtet külön, hanem csak a furcsákra koncentrál. Ránéz a képre, és azonnal az az érzése támad, hogy valami nincs rendben. Ezután kezdi megkeresni, hogy mi okozza ezt az érzést.”

Az igazgató nem tapasztalja kollégáin, hogy ellen­érzéseket keltene bennük a digitali­záció, nem gondolják úgy, hogy a számítógép elveheti a munkájukat. Persze ennek az is lehet az oka, hogy egyelőre nincs olyan szoftver, amelyet nap mint nap használnának élesben is. Aki jobban érdeklődik a fejlesztés alatt álló alkalmazások iránt, az felismeri a bennük rejlő lehetőséget, a patológus gé­pies feladatainak csökkentését.

A patológus munkája meglehetősen sok stresszel jár. A döntései, különösen az onkológiai szövetminták esetén, alapvetően meghatározzák a beteg további kezelésének stratégiáját, és adott esetben a kezelés sikerességét, tehát a beteg életkilátásait. Az intézetigazgató szerint, bár a stressz kétségtelenül jelen van, a terhelés nagyon különbözik a patológusi munka két válfaja között. Az egyik – és ez a gyakoribb –, amikor nyugodtan elemezheti a beérkező mintát, van ideje jól átgondolni a döntést, és ha bizonytalan, konzultálhat a kollégáival. A másik azonban lényegesen meg­terhelőbb. Ilyenkor műtét közben kell diagnosztizálnia a műtő­asztalon fekvő, altatott betegből vett mintát. Ez nemcsak az idő szorítása miatt nehezebb, de az alkalmazható technikai eljárások korlátozott köre miatt is.
A sebész azonnali választ vár a patológustól például arra a kérdésre, hogy már a daganat egészét eltávolította-e, vagy további szövetek eltávolítása (vagyis radikálisabb beavatkozás) szükséges. Ilyenkor nem alkalmazhatják a szokványos fixálási eljárásokat (mert azok időigényesek), és emiatt a minta az úgyneve­zett gyorsfagyasztásos vizsgálati eljárásban a metszet képi minősége kissé rosszabb lesz. Természetesen a fontos részleteket ezen is felismeri egy jó szakember, de Kiss András példájával élve olyan ez, mintha a kristály­tiszta vagy a párás ablakon néznénk keresztül. Műtét közben azonban rövid az idő a minta feldolgozására, negyed-fél órán belül választ kell adni a feltett kérdésre, ha lehetséges. Ez mind a technikai feldolgozást, mind pedig a képi analízist időben ugyancsak behatárolja.

A II. Számú Patológiai Intézet egyik kutatási projektje éppen arra irányul, hogy meg lehet-e tanítani a számító­gépnek azt, hogy felismerje: vajon a kioperált daganatok műtéti szélei tartal­maznak-e még tumorsejteket. A fejlesztések lehetséges eredménye hosszú távon az lehet, hogy a beteg szervezetén belül tudják majd diagnoszti­zálni a műtétek sikerességét, a maradó szövetek épségét (például az endoszkópos vizsgálatokhoz kapcsolódóan vagy műtét közben). Napjainkban nagyjából fél órát vesz igénybe a szövet­minták elemzése, hiszen fagyasztani kell azokat, metszetet kell belőlük készíteni. Ennél jóval gyorsabb lehetne az eljárás, ha lenne egy olyan készülék a műtőben, amelyet a műtéti területre helyezve az automatiku­san szkennelné a szövetet, majd elemezné a képet, és tájékoztatná az orvost arról, hogy a teljes tumort kivágta-e már, vagy kell még metszenie.

A modern patológiában tehát a digitalizáció és a molekuláris módszerek kezdik átvenni a főszerepet. De vajon miben érhető tetten a tudomány­terület fejlődése? Jobban tudják a betegsé­geket diagnosztizálni, mint húsz-harminc évvel ezelőtt? Ez azt is jelentheti, hogy annak idején a diagnózis nem volt elég jó?
„Mára sokkal precízebb lett a diagnózis, és az immun­hiszto­kémiai és a molekuláris patológiai vizsgálatok elterjedésével a tumorok a korábbinál sokkal részletesebben jellemezhetők. Korábban is meg tudtuk állapítani, hogy egy tumor jó- vagy rossz­indulatú, de ma már rendkívül komplex információk állnak rendelkezésünkre ahhoz, hogy a különféle rossz­indulatú tumorokat elkülönítsük egymástól – értékel Kiss András. – Talán az elmúlt két évtized legnagyobb előrelépése a tumor­specifikus fehérjék immun­hiszto­kémiai kimutatása, de ma már a fehérje állapotáról is nyerhetünk információkat.”
A molekuláris módszerek kromoszomá­lis vagy gén­szintű információi lehetővé tették, hogy erősödjön a patológiai vizsgálatok prediktív és prognoszti­kai jellege. Előbbi a kezelésekre adott válasz előre­jelzését jelenti, utóbbi pedig a betegség természetes lefolyásáról ad információt.

Talán feltűnt az olvasónak, hogy a beszélgetés során felhozott példák szinte mindegyike onkológiai tárgyú volt. Valóban, a patológusok munkájának igen fontos részét képezi a rákos meg­be­tegedések­ből származó szövet- és sejtminták vizsgálata. A patológia azonban korántsem csupán a rák­diagnosztikáról szól, vizsgálják a fertőző betegségek és gyulladások okozta szöveti elváltozásokat, sőt a születési rendellenes­ségek kimutatásában is szerepük van a patológusoknak.
„Még tumorgyanú esetén sem biztos a diagnózis, míg a patológus meg nem vizsgálta a mintát. Előfordul például, hogy egy nyirok­csomó más ok miatt nagyobbodik meg – mondja Kiss András. – Ezért fontos, hogy a patológusok is tagjai legyenek a betegek kezeléséről döntő orvosi munka­csoportoknak (rák­gyógyítás esetén az úgynevezett onko­teamek­nek). A patológus hagyományos szerepköre mára jócskán kitágult, munkája nem ér véget a betegség meghatározásával, a terápia meghatározá­sá­hoz is hozzájárul.”

 
2019. október – Közlekedésfejlesztési különszám

2019. október – Közlekedésfejlesztési különszám

Hírlevél feliratkozás

Innotéka