2018. január – NAP 1.0 különszám: Nemzeti Agykutatási Program
2018. január – NAP 1.0 különszám: Nemzeti Agykutatási Program

Új lehetőség a pszichiátriai kutatásban

Egy Magyarországon egyedülálló, nagy felbontású bioelektromos képalkotó technológiának köszönhetően minden eddiginél nagyobb pontossággal térképezhető fel az agyműködés. A Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinikáján folyó, Bitter István egyetemi tanár és Czobor Pál docens által vezetett kutatást a Nemzeti Agykutatási Program, a NAP támogatta.


A kutatás célja egy 256 csatornás EEG képalkotó rendszer kialakítása, valamint skizofréniával és felnőttkori figyelemhiányos hiperaktivitás-zavarral (ADHD) diagnosztizált pácienseken történő kipróbálása volt.

Bitter István: Ez a kutatás az eszközfejlesztésen túl szoros kapcsolatban állt azzal a törekvésünkkel, hogy előrelépést érjünk el a pszichiátriai betegségek diagnosztikájában és kezelésében. Napjainkban az agyi rendellenességek nagyobb szociális és gazdasági terhet jelentenek a fejlett országokban, mint az onkológiai és a kardiovaszkuláris betegségek együttvéve. A probléma súlyosságát világszerte felismerték, így indult el a többi között a Nemzeti Agykutatási Program is, amely az agybetegségekkel összefüggő terhek csökkentését tűzte ki célul. A mi kutatásunk fókuszában két, súlyos következményekkel járó pszichiátriai betegség állt.

A skizofrénia fiatalkorban kezdődik, és a megbetegedettek 80-85 százalékát végigkíséri egész életén keresztül. Az ADHD szintén gyerekkorban kezdődik, de a felnőttek 2-4 százalékát is érinti, mintegy 400 ezer embert Magyarországon. A kutatás során kifejlesztett mérőrendszer az agyműködés olyan szintű megisme­rését teszi lehetővé, amire megfelelő technológia hiányában korábban nem volt mód.

Az ábra bal oldalán felnőtt személyről éber állapotban, 32 érzékelővel regisztrált EEG jel kb. 10 másodperces szakaszának időbeli lefutása látható. Az ábra jobb oldalán a zöld kurzor által megjelölt időpontban az EEG jel mikrovoltban mért amplitudójából készült „skalp potenciál-térkép” látható. A kétjegyű számokkal (pl. 77) megjelölt függőleges kék vonalak időpontjában vizuális inger került megjelenítésre, amelyre a vizsgált személynek gombnyomással kellett válaszolnia. Az 1-es számmal megjelölt függőleges kék vonalak a személy válaszreakcióinak időpontját jelzik. Az agyi bioelektromos válaszreakciók eltéréseinek elemzése nagyban hozzájárulhat a mentális zavarok neurobiológiai alapjainak a feltárásához.
Mit tart a kutatás legjelentősebb eredményének?

B. I.: A legizgalmasabb számunkra ebben a kutatásban az, hogy képesek vagyunk milliszekundumnyi változásokat is követni az agyban. Rendelkezésünkre áll egy élvonalbeli EEG technológia, és azt reméljük, hogy a brain mapping (agytérképezés) és háromdimenziós agyi bioelektromos képalkotás, amivel rajtunk kívül mindössze néhány kutatócsoport foglalkozik a világon, hozzájárul majd a skizofrénia és az ADHD terápiájának megújulásához.

Az EEG érzékelőket tartalmazó „elektróda sapka” és a fejbőrre helyezett érzékelők elrendezési mintázatai a különböző EEG mérőrendszerekben. A korábban alkalmazott EEG rendszerekben kevés elektródát használtak, amely csak viszonylag gyenge téri feloldást tett lehetővé. A technológiai fejlődés eredményeként a vizsgálatokhoz használt elektródák száma fokozatosan növekedett. A NAP projektben használt sűrű-érzékelős EEG mérőrendszer (jobb alsó rész, piros keret) nagyszámú (256) elektródát tartalmaz, amely a téri feloldás drámai növekedését eredményezte.
Milyen előrelépést jelentett az agyműködés feltérképezésében, azaz mennyire bizonyult alkalmasnak az EEG technológia a neurobiológiai folyamatok időbeli és térbeli jellemzésére? Milyen előzményei voltak a kutatásnak?

Czobor Pál: A 20. század utolsó évtizede „az agy évtizede” volt, az USA-ban ekkor hirdették meg a Decade of The Brain projektet. Ehhez pár évvel később csatlakozott három további program, kettő Amerikában (Human Connectome Project, HCP és a Brain Initiative), valamint egy az Európai Unióban (Human Brain Project, HBP). Az amerikai Brain és az európai HBP projekt célja olyan új technológiák létrehozása, amelyek forradalmi előrelépést jelenthetnek az agykutatás eredményeinek hasznosításában az elme- és ideggyógyászat területén. Ebbe a vonulatba illeszkedik – sőt az USA Brain kezdeményezést és az európai HBP projektet meg is előzte – a magyar NAP elindítása, melynek a mi infrastruktúra­fejlesztési projektünk a szerves része. Az általunk használt meg­közelítés az elektroenkefalográfián (EEG) alapul. Ez lehetővé teszi az agyi elektromos aktivitás fejbőrre helyezett érzékelő elektródák­kal történő „noninvazív” elemzését. Az EEG időbeli felbontása kiváló: az EEG ugyanazon az ezredmásodperces időskálán mérhető, mint a jeleket generáló neurokognitív folyamatok. A topográfiai információk vonatkozásában azonban az EEG téri feloldása hosszú ideig a legjobb esetben is csak közepesnek volt mondható.

Az ábrán vizuális ingerekkel „kiváltott” agyi bioelektromos válaszok alakulása követhető nyomon időben (ezredmásodperces pontossággal, msec) és térben (az agy különböző régióiban). A felvételek a NAP projektben kialakított 256 csatornás mérőrendszerrel készültek. Az ábra bal felső részén a fejbőrre helyezett 256 érzékelő biolektromos jelei (mikrovolt amplitúdó) színkódoltan, úgynevezett „hőtérkép” formában kerültek bemutatásra. A vizuális inger a 0-val jelzett időpontban került megjelenítésre. Az ábra alsó részén látható topográfiai térképeken az egyes agyterületek egymást követő aktivációs mintázata nagy időbeli felbontással (100, 120, 130 és 140 ezredmásodperccel az inger után) került bemutatásra.
Mi hozta meg az igazi áttörést az agyi elektromos jelek feltérképezésében?

C. P.: Az említett problémának részben az volt az oka, hogy a ko­rábbi EEG technológiák csak viszonylag kevés (kevesebb mint 32) érzékelő használatát tették lehetővé. Mára sikerült a fejbőrre helyezhető érzékelők számát drasztikusan növelni, úgynevezett sűrű érzékelős mérőrendszereket kifejleszteni. Az általunk folytatott NAP projekt lehetővé tette egy ilyen sűrű érzékelős („256 csatornás”) vizsgálati rendszer üzembe állítását. A sűrű érzékelős rendszer azonban a háromdimenziós agyi bioelektromos képalkotáshoz önmagában nem elegendő. A technológia lehetőségeinek kiaknázásához további informatikai és számítástechnikai fejlesztés és háttér szükséges. Magyarországon ennek a technológiának együttesen sem a tárgyi, sem a személyi feltételei, sem pedig a szoftveres háttere nem volt meg. A NAP keretében lezajlott projektünk célja tehát az volt, hogy ezt a technológiai áttörést be­illesszük a hazai klinikai környezetbe.

Az ábrán a vizuális ingert követő motoros válasz kialakulásának agyi folyamatait mutatjuk be. A vizs­gált személynek a vizuális inger megjelenésére gombnyomással kellett válaszolnia („motoros válasz”). A motoros válasz az inger után átlagosan kb. 330 ezredmásodperces késéssel következett be. Az ezt megelőző időpontok (pl. 278 ezredmásodpercnél) hő­térkép és topográfiai adatainak elemzésével az egyes agyterületek működésbe lépése nagy időbeli és térbeli pontossággal vizsgálható (pl. a potenciáltérkép bal oldalán levő nagyobb fekete pont körüli aktiváció az elsődleges motoros kéreg aktivációját jelzi; jobb kezes személyeknél a bal oldalon).
Pontosan mit takar az új technológia?

C. P.: Ez egy sűrű érzékelős EEG regisztrálás, egy elektromos jeleken alapuló háromdimenziós képalkotás, amivel jó időbeli felbontással lehet vizsgálni az agyi folyamatokat, és a sok elektródának köszönhetően a térbeli felbontás is eléri a néhány milliméteres határt. Az új vizsgálati módszerek eredményeként keletkezett óriási mennyiségű adat pedig remélhetőleg segít majd a célzott terápiák kidolgozásában is.

Az ábrán a hibázást követő agyi válaszkomponensek 3-dimenziós térbeli elemzésének eredményei láthatók ADHD-ban szenvedő felnőttek és egészséges kontroll személyek esetén. Amikor egy hibát elkövetünk – pl. egy feladathelyzetben megnyomjuk a válaszgombot, amikor nem szabadna – az agyunkban kétféle bioelektromos jel generálódik: az egyik, amely még a hiba tudatosulása előtt keletkezik, a hibázási negativitás (ERN); a másik, amely összefügg a hiba tudatosulásával a hibázási pozitivitás (POSe). A hibázást követő agyi válaszkomponensek ADHD-s betegeken jelentős mértékben csökkentek. A NAP projektben létrehozott 256-csatornás nagyfelbontású EEG képalkotó rendszerrel kutatásunkban a két biolelektromos jel agyi forrásait vizsgálva sikerült azonosítanunk azt az agyterületet (insula), amely ezt a deficitet magyarázza ADHD-s betegeknél (Czobor P et al.: Electrophysiological indices of aberrant error-processing in adults with ADHD: a new region of interest. Brain Imaging Behav. 2017 Dec;11(6):1616-1628).
Jelenleg nagyrészt gyógyszeres kezelésekben merülnek ki a skizofréniára, illetve más mentális betegségekre alkalmazott eljárások?

C. P.: Lassan változik a helyzet a diagnosztika és a kezelés területén is. A transzkraniális (koponyán keresztüli) mágneses stimulációt (TMS) − ami egy noninvazív, fájdalom nélküli eljárás − például a terápiarezisztens depresszió kezelésére az amerikai Élelmezési és Gyógyszerügyi Hivatal már 2008-ban engedélyezte, és az USA szociális biztosítási rendszere a kezelés költségeit 2013 óta finanszírozza. A TMS nyújtotta lehetőségeket jelenleg a skizofrénia területén is intenzíven kutatják. Ahhoz azonban, hogy célzott kezeléseket lehessen alkalmazni, nagyon fontos tudni, melyek az agyban érintett hálózati körök, és azok hogyan változnak meg. ADHD-s betegeknél például sikerült egy olyan agyi struktúra kóros működését azonosítanunk, amiről korábban nem tudtunk. A hatóságok is egyre nyitottabban állnak az új terápiák alkalmazásához: a miénkhez hasonló kutatások alapján (amelyek az agyban érintett ideghálózati körök funkciókárosodásait feltárják) az USA-ban valószínűleg még idén kidolgoznak egy játékos komputer EEG alkalmazást ADHD-s gyerekek számára.

A NAP projektnek köszönhetően ma már nagy számban állnak rendelkezésre az új vizsgálórendszerrel rögzített adatok. Ezek feldolgozása lesz a következő négy év nagy kihívása?

C. P.: A legújabb kutatások egyre inkább törekednek arra, hogy kiaknázzák azt a lehetőséget, amelyet a különböző képalkotási módszerek együttes alkalmazása, azaz a multimodális agyi kép­alkotás nyújt. A következő négy évben a multimodális képalkotás lesz a fókuszban, az agyi folyamatok jobb megismerése érdekében az EEG és az MR előnyeit szeretnénk egyesíteni a kutatás következő szakaszában. A kétféle jel együttes regisztrációját, azaz szimultán felvételek készítését tervezzük a NAP 2.0-ban.•

2018. január

 

 
Innotéka