Az Európai Kutatási Tanács csak olyan ku­tatóprogramokat támogat, amelyek je­len­tős hatást gyakorolhatnak az egészségügyre, az iparra vagy az alaptudomá­nyok­ra. Ezeknél a projektek­nél szinte el­várás a paradigma­váltás. Az önök tervei miként feleltek meg ennek a szem­pontnak?

– A projektünk ugyan a rákkutatásra fókuszál, az előzménye a cukorbetegség volt, amellyel immár két évtizede foglalkozom. A diabetológusokat mindig foglalkoztatta a kérdés, hogy hogyan alkalmazhatunk személyre szabott terápiát a cukorbetegeknél, méghozzá úgy, hogy mindez automatizáltan menjen végbe. A 2000-es évektől, a technológia fejlődésével, a mérnöki megoldások felerősödtek e területen, és hamarosan eljuthatunk oda, hogy létrejönnek olyan vércukormérővel, inzulinadagoló­val felszerelt eszközök, amelyek segítségével a betegek vércukorháztartása folyamatosan kontrollálható. Mivel dok­tori értekezésem az úgynevezett mes­terséges hasnyálmirigy tematikájában született, innen vettem az ötletet, hogy mindez áttörést hozhatna a rákterápiában is, ha a betegek személyre szabottan, és a pillanatnyi állapotuknak megfelelően részesülnének a kezelésben. Ahhoz azonban, hogy ez megvalósuljon, nemcsak orvosi, de mérnöki akadályokat is le kell küzdeni.

Az Élettani Szabályozások Kutatóközpont ERC StG kutatócsoportja (balról jobbra): dr. Ferenci Tamás egyetemi docens, Puskás Melánia MSc-hallgató, Czakó Bence PhD-hallgató, dr. Kovács Levente egyetemi tanár, projektvezető, dr. Eigner György egyetemi docens, Nagy Erzsébet BSc-hallgató, Siket Máté PhD-hallgató, dr. Drexler Dániel András egyetemi docens, szakmai koordinátor, Dénes Fazekas Lehel PhD-hallgató

Tehát új alapokra kell helyezni a daganatos megbetegedések kezelését?

– Magyarországon sajnos a rák népbetegség, világviszonylatban vezető helyen állunk. Mindent meg kell tennünk, hogy ezen javítsunk, és a személyre szabott megközelítés segíthet ebben. Ha a rákot nem is lehet minden esetben tökéletesen meggyógyítani, az elméletben elérhető lehetne, hogy olyan mértékben visszaszorítsuk a tumor növekedését, hogy együtt tudjunk élni vele. Hogy mindez a gyakorlatban is elérhető legyen, mérnöki, automatizált módszerekre van szükség. Ezt nevezzük a megszelídített ráknak, ahogy erre a projektünk angol elnevezése is utal. Fontos tudnunk azonban, hogy minden daganatos betegségnek más a lefolyása, más a kórélettana. A közös pont a betegség kiindulópontja, a tumor létrejötte és növekedése. Ezt a folyamatot kell gátolnunk, amire képesek lehetnek az úgynevezett célzott molekuláris terápiák. Egy ilyen terápia a tumor érképződésének blokkolására fókuszál (anti­angio­gén terápia). Ha a daganat nem képes ereket kialakítani, nem tud táplálkozni, a növekedése leállhat, akár el is halhat.

A kutatás koncepciója: az orvosi és mérnöki tudás kombinációjával hatékonyabb és személyre szabott terápia létrehozása.

Ez a terápia minden betegnél ugyanúgy működik?

– Az érképződést gátló kezelésnek jelenleg általános terápiás protokolljai léteznek, amelyek a betegek testsúlyával, korával, nemével számolnak, de egyéb személyre szabott jellem­zői­ket nem veszik figyelembe, hanem általános kor­csoportokra alkalmazzák. Ez véleményünk szerint nem elég hatékony, és ez volt a kiindulópontja a pályázatunknak is. Amikor elnyertük a támogatást, új paradigmát, vagyis a kibermedicinához kötődő mód­szereket kívántuk alkalmazni az érképződést gátló (antiangiogén) terápiára. E cél­kitűzést három meg­közelítésre, három elkülönült kutatási irányra bontottuk. Az első a tumor­növekedés matematikai modellezése volt. (A matematikai kutatásokban egy másik közvetlen EU-s, immár konzorciális pályázatba [RISE] is bekapcsolódtunk [H2020-MSCA-RISE-2017, No. 777911 Dynamics], hogy az elméleti biomatematikai elképzelé­se­ink bizonyítását meg­alapozzuk.) A mind­eddig alkalmazott leegyszerűsített tu­mor­növekedési modellt már több mint húsz éve fejlesztették ki a Harvard Egyetemen. Az egyszerűsítés a klinikai alkal­mazható­ság érdekében történt, de mára a modell az új onkológiai ismeretek alapján korszerűsít­hetővé vált. El is végeztük a modernizálását, két modellt is bevezettünk. A Harvard-modell frissítése mellett bevezettünk egy olyan faktort, amelyet csak az utóbbi időszakban kezdünk egyre jobban megérteni.

Az angiogenezis folyamata: a tumor jelzőmolekulákat termel, amivel arra készteti a gazdaszervezetet, hogy növesszen számára ereket.

Mi volt ez a tényező?

– Kiderült, hogy a tumornövekedés személyre szabott alkalmazhatóságának fontos mozzanata az elhalt (nekrotikus) sejtek figyelembevétele. A tumor érképződése leginkább a periférián, tehát a felszínen intenzív, míg a daganat belsejé­ben főként elhalt sejtek találhatók. Vagyis a tumor növekedése közben két folyamat megy végbe pár­huzamo­san: a daganat belsejében folyamatosan hal­nak el a sejtek, míg a kérgi rétegben osztódnak, és a táplálásukat ellátó erek alakulnak ki közöttük. A pontosabb tumor­növekedési modellek megalkotá­sához e két folyamatot kellett szeparál­nunk egymástól, amit sikerrel el is értünk, és az e tényezőt figyelembe vevő modellek fokozatosan teret nyernek a rákkutató közösségben a személyre szabott terápiák kidolgozásában.

A tumor modellje, ahogy a gazdaszervezet által növesztett erekkel csatlakozik az érhálózathoz.

Mi volt a kutatási projekt második ága?

– A második kutatási irány arra fókuszált, hogy lehetőleg optimálisabban adagoljuk a tumorgátló szereket, vagyis csökkentsük a beavatkozási időintervallumot és a dózist, ezáltal növeljük az életminőséget és az élettartamot. Más szóval, a tumor­növekedés mérésének bevett egy hónapos beadagolási intervallumát csökkenthessük. Sok esetben ugyanis a daganat egy hónap alatt sokat változik, jó volna már korábban beavatkozni, vagyis kérdés volt, hogy egy kvázi személyre szabottabb adagolás hatékonyabb lehet-e. Az időintervallum optimalizálásával csök­kenthető a kezelések költsége, illetve az alkal­mazott gyógy­szerek mellék­hatásai. Természetes vágya a betegnek és az orvosnak is, hogy a lehető leg­aktívabban kontrollálja a tumor­növekedést. Ugyan­akkor ez az igyekezet túl­kontrol­lálásba is átcsaphat, ebben az esetben azonban a hátrányok – például a súlyosabbá váló mellékhatások – már meghaladhatják az előnyöket. Az optimális adagolást kiderítendő, kísérleteket végeztünk egérmodelleken a Semmelweis Egyetem segítségével. Havi, kéthetes, hetes, napi dózisokkal kezeltük őket. Rájöttünk, hogy rendszerint a heti dózis a legmegfelelőbb, ha ilyen intervallummal adagoljuk az egérnek a hatóanyagot, akkor kevesebb is kifejti ugyanazt, sőt akár jobb hatást. Ráadásul a kisebb dózis je­lentősen kisebb adaggal, a havi dózis akár 180-ad részével is adagolható, ami elegendő volt hetente ahhoz, hogy az egerek életminősége szignifikánsan javuljon, ami elsősorban a tumor csökkent értékű növekedésével volt magyarázható. Bebizonyítottuk tehát, hogy a személyre szabott alkalmazás óriási lehetőségeket kínál. Ugyanakkor az igazi áttörés csak a jelenlegi terápiák átalános dózis­optima­lizálá­sával nem érhető el.

A személyre szabott, megszelídített daganatkoncepció az egyénre szabhatóság, az életminőség és a kezelési költség szempontjának tekintetében.

Mi volt ennek az oka?

– Ahogy mi, főként mérnöki nézőpontból is felismertük, azt az elmúlt öt évben is sokat fejlődő orvostudomány is felismerte: az anti­angio­gén terápia sajnos nem a rákgyógyítás „Szent Grálja”. Ennek oka részben a már korábban is említett nekrotikus (elhalt) sejtek jelenléte, amelyek miatt, pusztán az érképződés gátlásával, úgy tűnik, nem lehet teljesen elölni a daganatot. Viszont a korai beavatkozás azzal az eredménnyel járhat, hogy a tumor növekedését nagyon komolyan gátolhatjuk, így lehetőség nyílhat arra, hogy együtt éljünk a daganattal. Ez nagyon fontos felismerés: a megfelelő, személyre szabott beavatkozással menedzselni lehetne a tumort, így a beteg életminősége fenntartható, élete pedig meg­hosszabbítható. Az orvos­társadalom és mi is e fel­ismerés után a kombinált terápiák felé mozdultunk el. Vagyis együt­tesen kezdtük alkalmazni a kemo­­te­rápiát és az anti­angio­gén terápiát. Noha mi továbbra is egér­­modelleken dolgozunk, de eközben mindent megteszünk azért, hogy elfogadtassuk az orvosok­kal ezt a paradigma­­váltást a rák­te­rápiában. A paradigma­váltás központ­já­ban a tumor szinten tartása áll auto­matizált módszerek bevezetésével.

Vagyis a kutatásaik harmadik ága az automatizált terápiás lehetőségek ku­ta­tását célozta meg?

– Pontosan. Itt azt a ma még utópikus elképzelésnek ható célt tűztük ki, hogy kezdjük el a valóban célzott, automatikus terápiás beavatkozásokat kifejleszteni. Ehhez elsősorban irányításelméleti módszereket használtunk fel, hasonlóan a cukorbetegség mesterséges hasnyálmirigy problematikájához. Ez a célkitűzés a gyakorlatban azt jelentette, hogy minden egér számára más és más dózist alkalmaztunk, annak alapján, hogy az egérben a tumor hogyan növekszik, mi­lyen az állapota. Ezek a kísérletek még folynak, és biztos vagyok benne, hogy e vizsgálatokat nem is fejezzük be a projekt végére, június 30-ig. De folytatni fogjuk őket, mert látjuk, hogy e siker esetén ezek eredményei valóban áttö­rést fognak jelenteni az orvostudomány­ban. Az eddig elért legnagyobb eredmé­nyünk e tekintetben az, hogy azok az egerek, amelyeknél ezt a megközelítést alkalmaztuk, jóval túl­élték azokat az állatokat, ame­lyek a bevett, általánosan alkalmazott terápiában részesültek. Sőt, nemcsak arról van szó, hogy tovább maradtak életben, majd elpusztultak a betegség következtében, hanem kitöltötték az előre megszabott életciklusukat, és ezért kellett elaltatnunk őket. Tudni kell, hogy a kísérleti egereket kizárólag laboratóriumi kísérletek céljára tenyésztik, és nem élhetnek a végelgyengülésig, egy idő után muszáj leölni őket. A célzott terápiá­ban részesült, tumorral együtt élő állataink viszont több esetben végigélték teljes életciklusukat.

Hogyan értékeli összességében a projekt eredményeit?

– Mindhárom célkitűzést maximálisan sikerült teljesíteni. Talán még túl is szárnyaltuk a kezdeti elképzelésein­ket. Az életciklus növelésével, véleményem szerint, az előzetesen vállalt nagy kockázatú, ugyanakkor nagy nyereség­gel kecsegtető kutatási célkitűzést teljesí­tet­tük. Értelemszerűen ezeket a kuta­tásokat folytatni szeretnénk. Különösen fontos eredménynek tartom, hogy az Óbudai Egyetem, amelynek fő fókuszában az általános mérnöki tudományok állnak, az elmúlt öt évben erőteljes elmozdulást tett a kibermedicina felé, elsősorban ezen ERC-pályázatból is kiindulva. Ezt a fogalmat én alkottam évekkel ezelőtt, és nemzetközi kutatóközösséget is sikerült létrehoznom e tudományos határterület kutatására. Az Óbudai Egyetemen az ERC-pályázat kutatásai mentén ma már egyetemi stratégiai kompetenciaközpontú pályá­­zatot nyertünk a kibermedicina területén. A „megszelídített tumor” projekt megközelítését számos irányban szeretnénk továbbvinni, elsősorban az al­kalmazott kutatás és a piacosítás felé is, aminek érdekében a 3D Histech Kft.-vel és az ELKH TTK-val dolgozunk együtt. Emellett további, élvonalba tar­tozó alapkutatási pályázatok révén bízunk benne, hogy lesz lehetőségünk folytatni a felfedező kutatásainkat; ha­­­­marosan talán újabb ERC-pályázat se­gítségével. Reméljük, hogy a nem is olyan távoli jövőben ezeket a terápiá­kat már nemcsak egereken, hanem em­be­re­ken is lehet majd alkalmazni. Ez azon­ban rendkívül bonyolult és hosszadalmas folyamat, aminek megalapozása a jelen paradigmaváltást beindító ERC-pályázattal indulhatott.•