A tapasztalataikon alapuló genetikai tudást használtak már az őseink is az állatok háziasítása és a növények szelektív termesztése során. De hogyan kezdődött a modern tudományban, és milyen fejlődésen ment keresztül a genetika?

‒ A modern genetika a 19. század köze­pén kezdődött Charles Darwinnal és Georg Mendellel, akik bár kortársak voltak, sohasem találkoztak. Darwin angol biológus több kutatóexpedíció során a Galápagos-szigetek közötti hajóútjain vizsgálta az izolált, de földrajzilag viszonylag egymáshoz közeli szigetek növény- és állatvilágát, megállapította a populációk különbségeit, valamint a valószínű eredetét. Arra a következtetésre jutott, hogy a földi élet diverzitásának a forrása az evolúció, ami az évmilliók alatt létrejövő változatok és a külső körülményekhez való optimális alkalmazkodás révén jött létre. Ez a természetes kiválogatódás által irányított evolú­ció elmélete.

A modern genetika másik nagy személyisége Georg Mendel botanikus – a brünni Ágoston-rendi monostor apátja – az egyedek öröklési szabályait állapította meg. A monostor konyhakertjében megfigyelte a zöldborsók színét, a hüvelyek alakját, a szemek simaságát, amelyeket mesterségesen keresztezett. Hét tulajdonságpár öröklődését kísérte figyelemmel, és három alapvető – az egyed genetikájára vonatkozó – törvényszerűséget fogalmazott meg. Ezek a mendeli törvények ma is a genetika alapvető szabályai.

A 20. század elején a természettudományok gyors fejlődése volt tapasztalható: a fizikát és a kémiát követte a biológia is. A századfordulón használt fénymikroszkópok alatt láthatóvá váltak a sejtek. Így sikerült megfigyelni a sejtosztódás alatt feltűnő színes testeket (görögül a szín chroma, a test pedig soma, innen ered az elnevezés). Feltételezték, hogy ez valamilyen módon kapcsolatban lehet az örökléssel. Az első világháború alatt egy sebészorvos mikroszkópos festést használva felfedezett a sejtmagban savas festődésű anyagot, amelyet magsavnak, nukleinsavnak nevezett el.

Ez jelentette a DNS-korszak kezdetét?

‒ Az 1950-es évek elején vált ismertté a dezoxiribonukleinsav kémiai összetétele, hogy a DNS-láncban foszforsav és egy öttagú cukornak a módosulása, dezoxiribóz-molekula, illetve négyféle nukleotid bázis: A, G, C, T (adenin, guanin, citozin, timin) található. Az egyes alkotók számaránya és kapcsolódási módja, valamint a kémiai szerkezetkutatás fejlődése alapján számos kutató próbálta megfejteni a DNS térszerkezetét és egyben az átörökítés lehetőségét. James Watson, Francis Crick, Maurice Wilkins és Rosalind Franklin nevéhez fűződik annak a kettős hélix, azaz csigavonal térszerkezeti modellnek a felállítása, amely teljesítette az örökítésre vonatkozó, előzőleg támasztott feltételeket. A DNS képes megkettőződni, és ha az egyik lánc nukleotid bázisainak sorrendjét megállapítják, abból ki lehet következtetni a másikat, minthogy az A mindig T-vel, a G mindig C-vel párosodik. Azt is megállapították, hogy a testi sejtjeinkben két kromoszómaszerelvény van; ez az embernél huszonkét pár testi és egy ivari kromoszómát jelent, ami XX a nőknél és XY a férfiaknál.

Az ivarsejtekben viszont csak egy kromoszómakészlet van: míg a petesejt mindig X-et, addig a hímivarsejt vagy X-et vagy Y-t tartalmaz, így a kettő egyesülésével vagy XX, azaz lány, vagy XY, azaz fiú utód jön létre. A kutatók 1953. április 25-én a Nature-ben tették közzé az eredményeiket, azóta sokan ezt az időpontot tekintik a molekuláris biológia születésének. Hamar felfedezték azt is, hogy a nukleinsavak nukleotid bázissorrendje a sejtben a fehérjék aminosavsorrendjének felel meg, és a fehérjekódolás a nukleotidok lineáris sorrendje szerint történik úgy, hogy három nukleotid (triplet-kodon) határoz meg egy aminosavat, de vannak start és stop kodonok is. Az 1970-es évek közepén fedezték fel a DNS-szekvenálás technikáját, amivel a bázispárok lineáris sorrendjét le lehet olvasni. Óriási volt a fejlődés az 1953-as helikális modell létrehozásától kezdve 1989-ig, amikor a molekuláris biológia révén már a nukleinsavakat fel tudtuk darabolni, képesek voltunk klónozni, azaz reprodukáltatni bármilyen emberi vagy növényi DNS-darabot sejtekben vagy baktériumokban. Mindez azért volt lehetséges, mert a genetikai kód általános érvényű az egész élővilágban.

1989-ben nagy elhatározás született: az ember teljes örökítő anyagának, a humán genomnak az elolvasását tűzték ki célul.

‒ Hivatalosan 1990-ben indult a Humán Genom Projekt. Először a bethesdai NIH (National Institutes of Health; Nemzeti Egészségügyi Központ), majd egy magáncég, a Celera Genomics vágott bele a munkába, és a verseny nagyon jót tett a projektnek. A nemzetközi együttműködésbe japánok, németek, angolok, franciák és részben magyarok is beszálltak – hazánkban a Szegedi Biológiai Kutatóközpontban indult el ilyen jellegű munka. A hatalmas feladat eredményeképpen 2001. február 15-én, illetve 16-án a világ két legismertebb tudományos lapjában, a Nature-ben és a Science-ben megjelent az emberi genom első „munkapéldánya”, amit az államilag finanszírozott Humán Genom Projekt, illetve a Celera Genomics tett közzé. A hibák kijavítása után, 2003-ra készült el néhány ember genomjának a teljes szekvenciája, és a projekt összes eredményét azonnal szabadon elérhetővé tették.

A genomprogramok befejeződése robbanásszerű fejlődést indított el az orvostudományban, a biológiában és a mezőgazdaságban. Mi volt a következő jelentős lépés?

‒ A modern genetika harmadik nagy állomása 2012-ben volt, ekkor hozták nyilvánosságra a DNS-enciklopédiát. Az ENCODE kutatás során már több ezer ember genomját olvasták el, ezzel olyan statisztikai biztonságot sikerült elérni, amelynek eredményeként hozzáférhetővé vált egy enciklopédikus gyűjtemény. Az ENCODE rendkívül sok általános megállapítást tett; például azt, hogy a genomunk mindössze 1,2 százalékát teszi ki a fehérjéket kódoló rész, a többi úgynevezett intron (a fehérjekódoló szakaszokat elválasztó elemeket nevezik így), ismétlődő szakaszok vagy éppen mobilis genetikai elemek, a transzpozonok. A folyamat automatizálása révén napjainkban egy perc alatt egymillió bázispárt lehet elolvasni, ami hatalmas ugrást jelent nemcsak a tudomány fejlődése, hanem a költségek csökkenése szempontjából is.

Megszületett a szintetikus biológia, az élettel foglalkozó természettudományok egyik legizgalmasabb és legkihívóbb új ága, amely, úgy gondolom, megfelelő etikai konszenzusok révén, szabályozható módon, nagy lehetőséget jelent az emberiség számára.
A közelmúltban nagy vihart kavart a háromszülős mesterséges megtermékenyítéssel világra jött gyermek, egy jordán család esete. Az anya mitokondriumaiban (a sejtek energiatermelő szervecskéiben) jelentkező genetikai rendellenesség miatt a petesejtjéből magátvitelt hajtottak végre az orvosok egy másik nő petesejtjébe, amelyben a mitokondriumok épek voltak, és előzőleg eltávolították a sejtmagját. Az eljárás számos etikai, világnézeti kérdést vet fel, ezzel együtt egyértelműen a gyógyítást célozza. A jövőben várhatóan nőni fog a mesterségesen előállított sejtek száma. Szerv- vagy szövetátültetésnél például sokkal kevesebb problémát jelentene, ha a beteg valamilyen saját testsejtjét lehetne használni.

Egy másik, Nobel-díjjal elismert felfedezés alapján a testi sejtből előállított pluripotens őssejt számos olyan új lehetőséget ad a kezünkbe, amit nem is olyan régen még elképzelni sem tudtunk volna. Saját szövetből létre lehet hozni új szöveteket, szerveket. Mindazonáltal az őssejt egy omnipotens sejt, amely korlátlanul osztódik, és ez azért veszélyes, mert tumor is alakulhat belőle. A szintetikus biológiában olyan kompromisszumok meghozatalára, konszenzusok kidolgozására van szükség, amelyeknek jogi, etikai és világnézeti aspektusai is kell, hogy legyenek. Magyarországon 2008-tól, az európai joggal harmonizáló humángenetikai törvény határozza meg az emberekre vonatkozó genetikai vizsgálatra és kutatásra vonatkozó szabályokat.

A Humán Genom Projekt megmozgatta az emberek fantáziáját. Mi az, amit vártunk, mi az, amit kaptunk, és mi az, amit elfelejthetünk ezzel kapcsolatban?

‒ Mint a nagy tudományos ugrásoknál általában, ezúttal is euforikus állapotba került a tudományos és a laikus világ. Általános volt a közvélekedés arról, hogy a sorsunk a génjeinkbe van írva, előre megtudhatjuk, hogy milyen betegségünk lesz, viszont ezzel az új tudással a mutációk kijavíthatóvá válnak. Hamar kiderült, hogy mindez messzemenően nem igaz. Persze régen is tudtuk, hogy a környezetünk hat ránk: nem mindegy, mit eszünk, mennyit mozgunk, hogy milyen emberi közösségben és higiéniás körülmények között élünk. Közben egyre többet megtudtunk a szociológiai, művészi, mentális vonatkozások hatásairól is. A környezetnek az örökölt genetikai sajátosságok megnyilvánulására ható következményeit nevezzük epigenetikának. Analógiaként: ha az örökölt genetika a hardver, akkor az epigenetika a szoftver. A külső és a belső környezet is hat ránk. Az édesanya szíve alatt eltöltött negyven hét az egyik legerősebb hatás, és közismert, milyen súlyos következményekkel járhat, ha a várandós nő dohányzik, drogozik vagy alkoholt fogyaszt. Természetesen az olyan jó hatások is érvényesülnek, mint az egészséges életmód, az anya nyugalma, a csend vagy a zene. Bevallom, elfogult vagyok a zenehallgatás biológiai, magatartási transzferálhatóságát illetően. Soha nem került a pszichológia ilyen közel a biológiához, mint manapság. Egyre többet tudunk arról, hogy a genetika és az epigenetika együtt alakít minket, és hogy a gének nem a sorsunkat határozzák meg, hanem hajlamot, valószínűséget jelentenek. A genetika és epigenetika elválaszthatatlanok egymástól, és ahogy a génekkel sem, úgy a környezettel sem lehet minden biológiai jelenséget megmagyarázni. A 18–19. században élt francia tudós, Jean-Baptiste Lamarck teóriája szerint a környezet határozza meg a tulajdonságainkat. Azt állította például, hogy a zsiráfnak az állandó nyújtózkodástól nyúlt meg a nyaka, mivel így érte el a magasban lévő táplálékát.

A darwini szelekciós elmélet szerint viszont azok a zsiráfok éltek túl és szaporodtak, amelyeknek véletlenül hosszabb nyakuk volt, vagyis nem a környezet, hanem a szelekció határozta meg ezt a tulajdonságot: a véletlen variációk (nyakhossz) között az a nem véletlen körülmény, hogy a lomb magasan volt. A tudomány egyik ismérve a cáfolhatóság, és az eredeti evolúciós elmélet is sok tekintetben módosult, de úgy tűnik, hogy Darwin nagyon jól fogalmazta meg a szemléletet, pedig az ő korában még semmit nem tudtak a génekről.

Tapasztalatból tudjuk, hogy az ember életmódja befolyásolja az egészségét, ahogy azt is, hogy a fizikai megjelenés az öröklött géneken kívül a környezeti hatásoktól is függ. Ez azt jelenti, hogy van, amin tudunk változtatni, és van, amin nem?

‒ Az epigenetikában az jelentette a nagy ugrást, amikor megértettük, hogy mi történik molekuláris szinten az epigenetikus hatások, például a táplálkozás vagy fertőzés következtében. A környezetünk hatására is módosulhat az örökölt tulajdonságok érvényesülése. Ez az a másfél százalék, amelyik átíródik küldönc RNS-sé, amiből vagy fehérje lesz, vagy RNS-ként szabályozó folyamatokban vesz részt. Az RNS-ben citozin helyett uracil van, zömmel egyláncú, nem úgy, mint a DNS, amely osztódásnál széttekeredik, de aztán újra kétszálúvá válik. A reverzibilitás molekuláris jelenségeit a kétezres években sikerült megértenünk. Például egy metil (CH3) csoport rákerül a DNS kettős helikális struktúrájára, és leállítja a DNS-ről való átírást. Olyan ez, mint amikor egy spárgát elkezdünk a két végén csavarni, és van egy pillanat, amikor megvastagodva összeugrik. Ugyanez történik a DNS-ben is. Más hatásokra, például egy magban lévő fehérje­típus, a hisztonok bizonyos módosulásai nyomán pedig széttekeredik. Az epigenetika reverzibilis, a genetika viszont nem. Ezért van az, hogy az ember életmódja döntően befolyásolja az egészségét. Az epigenetika felfedezése komplexszé tette a genetikai információink jelentőségét.

Ha egy vírus megfertőz, bejut egy sejtbe, attól kezdve belső környezetté válik. Azt már tudjuk, hogy a belső mikrobiális környezet nagy része nem okoz betegséget, hanem éppen hasznunkra válik. Mikrobiomnak hívjuk a testünkben élő szimbionta és patogén mikroorganizmusok ökológiai rendszerét. A szöveteink és szerveink közös ökoszisztémát alkotnak a szervezetünkben élő mikrobákkal. Számos betegség azért következik be, mert a mikrobiom egyensúlya megbomlik. Nagyon izgalmas szemléletváltás következett be, amihez metodikai ugrásra volt szükség, mert régebben a baktériumokat csak a legkonvencionálisabb tenyésztési módszerekkel tudtuk vizsgálni, ma már viszont szekvenálással nagyon gyorsan és olcsón vagyunk képesek erre, így rengeteg, eddig láthatatlan, mert metodikailag nem megfogható, új jelenséget kezdünk megismerni.

Egy környezeti hatás tehát beindíthatja azt a folyamatot, amire a génjeink hajlamosítanak, de melyek az elkerülhetetlen, kizárólag genetikai eredetű betegségek?

‒ Ilyen például a Huntington-kór, egy neurodegeneratív idegrendszeri betegség, amelynek a kialakulásáért egy gén a felelős: ami azt jelenti, hogy egy aminosavat kódoló trinukleotid (CAG) szakasz megnövekedett ismétlődési száma megváltoztatja a gén funkcióját, és ez mutációt okoz. Az így képződött fehérje poliglutamin szakasza lerakódik az idegsejtekben, és visszafordíthatatlanul károsítja a struktúrájukat. A mai tudásunk szerint gyakorlatilag ez az egyetlen monogénes betegség, amelyben az epigenetika, a környezet nem játszik szerepet. Tünetileg valamivel jobban kezelhető az egyik leggyakoribb veleszületett genetikai betegség, a cisztikus fibrózis, ami általában gyerekkorban jelentkezik. A betegséget a kloridionnak a vérből az extracelluláris térbe szállító transzporter fehérjét kódoló génnek a hibája okozza, ami miatt az elválasztott nyák sűrűsége megnő. A legveszélyesebb tüneteket a légző- és az emésztőszervi nyák besűrűsödése okozza, és emiatt megnő a bakteriális fertőzések esélye. Ennek a genetikai betegségnek több változata ismert, a nagyon gyors és súlyostól kezdve a lassú lefolyásúig. Szintén súlyos örökletes betegség a sarlósejtes anémia, amely onnan kapta a nevét, hogy a vörösvértest belsejében az oxigén szállításáért felelős hemoglobin jellegzetes sarló­formában látható. Leginkább afrikai, különösen endémiás (fertőző betegség rendszeres és tömeges előfordulása ugyanazon a területen – a szerk.) környezetben fordul elő. A betegség következtében csökken az oxigénszállítás mértéke. Viszont a maláriás fertőzésekkel szemben ellenállóbbak azok, akik öröklik a hemoglobinnak ezt a genetikai hibáját, ugyanis a maláriát terjesztő moszkitó rovarnak hemoglobinra van szüksége, ami ezeknél az embereknél nem termelődik megfelelő mértékben. Az az érdekes az evolúcióban, hogy néhány genetikai eltérés azért marad fenn évezredekig, mert bizonyos előnyt is jelent, nem csak hátrányt. Régebben az Alzheimer-kórról is azt mondták, hogy az kizárólag genetikailag meghatározott betegség, ma már tudjuk, hogy ez nem így van. Bár még nem ismerjük igazán a mechanizmusát, napjainkban sorra születnek az érdekes és biztatónak tűnő eredmények.

A humán genom megismerése mit hozott a biológia és az orvos­tudomány számára?

‒ Három területen történt nagy ugrás: a biotechnológiában, a diagnosztikában és a terápiában. Biotechnológiában ma már a sertés helyett baktériumban termeltetett inzulint használunk. A diagnosztika területén egy hajszálból kriminológiai azonosítást tudunk végezni, és egy csepp vérből meg lehet állapítani az apaságot. A terápiában nagy volt a lelkesedés, és van is, itt is biztató eredményeket sikerült elérni. A géncsendesítési eljárásban szelektíven megcélzott gének működését tudjuk gátolni vagy akár le is állítani. A jelenség felismeréséért Nobel-díjat adtak 2006-ban. Az újabban kialakult, genetikai diagnosztikán alapuló személyre szabott orvoslásban, amely az individuális különbségeink figyelembevételével gyógyít, pozitív és negatív tapasztalataink is vannak.

A jövőben az orvos egy genetikai tesztet kér majd, mielőtt megírná a receptet?

‒ Ez egy reális jövő, ahogy a rizikótényezők feltárása halad, tíz éven belül bárkinek a zsebében ott lehet egy chipkártya a genomjával, de hogy ne essünk át a ló másik oldalára egyik irányból sem, nem szabad elfelejtenünk, hogy a genetikai rizikófaktorok csupán valószínűséget jelentenek. A farmakológiában a legnagyobb ígéretek egyike a személyre szabott, minimális mellékhatású gyógyszer. Közismert, hogy egy-egy gyógyszer nem ugyanúgy hat mindenkire, van, akinek többet, van, akinek kevesebbet kell belőle adni, van, aki hányingert, van, aki fémes ízt érez, és van, akire egyáltalán nem hat. Egy másik óriási ígéret a személyre szabott védőoltás, amit az egyén genetikai jellege alapján terveznek. Ez az immungenomika és az immuninformatika, 2004-ben, illetve 2006-ban Magyarországon tartották az első ezzel kapcsolatos világkonferenciákat. Bár a védőoltás egyénre szabott tervezése sem halad még olyan jól, mint ahogy elképzeltük, az azonban már látszik, hogy a precíziós (személyre szabott) orvoslás felé vezet az út.

Sokat várunk a személyre szabott orvoslástól, de minden bajunkra azért az sem jelent majd megoldást.

‒ Mindig lesznek új betegségek, hiszen folyton változik a minket körülvevő mikro- és makrovilág. A globális felmelegedés miatt kitolódik az a sáv, ahol bizonyos baktériumok jól érzik magukat. Az átlagéletkor emelkedése szintén új kihívások elé állítja az orvostudományt. Az Alzheimer-kór ismeretlen volt a 16. században, egyszerűen azért, mert nem érték meg az emberek, előbb meghaltak.

Sokáig akarunk élni, ezért fontos célunk az egészségünk megőrzése öregkorunkban is.

‒ És ebben a tudomány egyre több mindent képes nyújtani nekünk. Vörösvértest méretű nanoszenzorokat például, amelyek a vérkeringésbe juttatva folyamatos biometrikus információt képesek adni vérnyomásról, cukor- és lipidszintről, vagy „fájdalommentes tetoválást”, ami egy mikron vastagságú, ragasztott réteg a bőrön a csukló fölött, amely folyamatosan tájékoztat a viselője állapotáról, vagy olyan kontaktlencsét, amely a könny összetételéről informál. Az idei orvosi-élettani Nobel-díjat a japán Oszumi Josinori kapta az autofágia, azaz a sejtek önemésztő folyamatainak feltárásáért. Az autofágia során a sejt nagytakarítást végez, és a hulladék anyagokat kiüríti, de ez az öregedéssel folyamatosan csökken. Életkor-meghosszabbító hatásúak mindazon technikák, amelyekkel ezt a funkciót fenn lehet tartani. Az öregedéssel összefüggő számos mechanizmust ismerünk már, tudjuk, hogy az élettartam számos genetikai, immunológiai, epigenetikai tényezőtől függ, de nem szabad csupán a biológiai és fizikai törvényeket figyelembe vennünk, a pszichikum, a lelki egészség legalább olyan fontos, mint a testi, a kettő egységben hat.
A Föld népességének gyorsuló növekedése komoly kihívás elé állítja a táplálkozástudományt is, ma már a tudományos konferenciákon meg lehet kóstolni az in vitro húsból készített hamburgert, állítólag nem lehet észrevenni az igazi és a mesterséges marhahús közötti különbséget.

A tudomány elképesztő sebességgel fejlődik, amit nem csak a megismerés vágya hajt. Életminőség-kutatásra, az orvosi genomika egészséggel, betegségmegelőzéssel kapcsolatos vizsgálatokra rengeteg forrást fordítanak az EU-ban. Ugyanakkor nem szabad elfelejtenünk, hogy a világ kétharmadának nincs egészséges ivóvize, és ijesztően magas az éhező gyermekek száma. A globalizációnak, amit gyakran elmarasztalunk, lehetne valamilyen pozitív hozadéka is, például hogy a fejlett világ feleslegéből jusson a rászorulóknak. A tudomány meg tudná teremteni az ehhez szükséges feltételeket, de sajnos a világméretű problémák kezelése nem csupán a tudomány kompetenciája.•