2020. március: jegyzet, közlekedés, biztonságtechnika, automatizálás, portré, agykutatás, Nemzeti Agykutatási Program, disszemináció, tudomány, genomika, diagnosztika, kémia, orvostudomány, etológia, mesterséges intelligencia, biológia, fizika, innováció, egyetem, anyagtudomány, egészségipar, agrárium, energiagazdálkodás, hulladékgazdálkodás, környezetvédelem, zöldkörnyezet, paragrafus, it, kriptográfia, okostechnológia, mikroszkópia

Mi olvasható ki a mutációs mintázatokból?

„A genomszekvenáló technológia olyan ütemben fejlődik, hogy hamarosan mindennapos diagnosztikai eljárás lesz. Nem lesz indok, hogy miért ne végezzük el, amikor olcsón, sok alapvető információt szolgáltat például a daganatokról” – nyilatkozta Szüts Dávid, a Természettudományi Kutatóközpont (TTK) Enzimológiai Intézetében működő Genom Stabilitás Kutatócsoport vezetője.


A Budapesti Fazekas Mihály Gyakorló Általános Iskola és Gimnáziumban tett érettségi után a Tri­nity College-ban (Cambridge) biokémiát tanult Szüts Dávid, majd ugyanitt PhD-fokozatot szerzett. A cambridge-i évek után Londonban vezetett kutatócsoportot, ahonnan az MTA Lendület pályázatának nyerteseként 2011-ben tért haza. A Cambridge-ben elkezdett témát hozta haza, s alapított a kidolgozásra önálló egységet. Az öt évre szóló „lendületes” támogatás letelte után a TTK kutató­csoportjaként folytatja a mutációk kialakulásának elemzését. „A DNS mutációja során megváltozik annak kémiai szerkezete, például rácsatlakozik egy oda nem illő molekula. A sejt ezt a hibát kijavítja, visszaalakul a normál DNS, csak éppen az utóbbi szerkezete – ha nem az eredeti bázist teszi a betolakodó molekula helyére – eltér a kiindulási állapottól. Ez a folyamat végbemehet spontán módon, de környezeti tényezők is indukálhatják” – tájékoztatott Szüts Dávid.

Ez azért érdekes, mert a mutáció és a szelekció viszi előre az evolúciót. A mutáció számlájára kevésbé hasznos dolog, a daganatok kialakulása is írható. A daganatos sejtek abban különböznek a normál testi sejtektől, hogy a génállományukban változások, azaz mutációk mentek végbe. A tumorsejtek általános tulajdonságának tűnik a genom instabilitása. Valószínűleg éppen az instabilitás miatt tud kialakulni a daganat. A TTK tudományos főmunkatársa a mechanizmus irányából közelített ehhez a jelenséghez, azaz hogy milyen folyamatok másolják, replikálják a DNS-t. Eleinte lassan haladtak, ám új módszerek jelentek meg a változások detektálására. A hatékonyabb kutatást a nagyjából tíz éve elérhető új generációs DNS-szekvenálás – a genetikai állományt felépítő nukleotid bázisok sorrendjének egyre gyorsabb meghatározása – tette lehetővé. Az első humán genom hárommilliárd bázisát tizenöt év alatt határozták meg több milliárd dollárért. Ma néhány nap alatt pár száz dollárért elkészül egy ember genomja.

Kísérleteik során a kutatócsoport tagjai sejttenyészetes modellben vizsgálták a mutáció folyamatát. Egyetlen sejt gén­állományát meghatározták, majd utódainak is feltérképezték az összetételét. A két adathalmaz közötti különbség a mutáció. Az elmúlt időszak alapvető jelentőségű munkája volt annak meghatározása, hogy egyes anyagok mennyire generálnak génhibákat. Erről szóló, komoly visszhangot kiváltó tanulmányukban a gyakorta használt kemoterápiás vegyületekkel kapcsolatos tapasztalataikról számoltak be. A kutatók azt találták, hogy lényeges eltérés van a különböző hatóanyagok hatásai között. Ezeknek a tulajdonságoknak az ismerete két szempontból is használható. A beteg egészséges sejtjeit kevésbé károsító hatóanyagot választhat a kezelőorvos, és hogy a tumorsejtben se okozzunk felesleges mutációt, mert ha túl sokat generálunk, akkor tovább változik a daganat, gyorsul a rák evolúciója. (Utóbbi azért káros, mert a folyamat általában a kemoterápiára való rezisztencia megjelenését jelenti. Azaz, maga a kezelés segítheti elő a kezelés romló hatékonyságát.) Szüts Dávid szerint a legtöbb esetben a normális sejtek károsodása nem végzetes, mert ezeknek – a daga­natos sejteknél – jobb a DNS-javító képességük.

A mutációk detektálásának sémája sejttenyészetben

A csoport munkájának meghatározó eleme a DNS-javító folyamatok vizsgálata. Olyan sejtekkel dolgoztak, amelyek nem képesek valamilyen javító feladat elvégzésére. A sejtekben ugyanis több javító mechanizmus működik, amelyek külön-külön aktiválhatók. Kiderült, ha valami miatt a javító folyamat egyike leáll, sok mutáció jön létre. Két éve tették közzé azt az eredményt, hogy a homológ rekombináció nevű út­vonal inaktiválásával a spontán mutagenezis nyolcszorosára emelkedik. Ugyanezen gének (BRCA1, BRCA2) örökletes hibái nagymértékben hajlamosítanak a daganatok kialakulására. Éppen azért, mert ha bizonyos testi sejtek nagyon sok mutá­ciót termelnek, nagyobb eséllyel rontanak el olyan gént, amely kóros elváltozáshoz vezet.

A mutációk kialakulását befolyásolják a környezeti hatások és a DNS-hibajavítás. Vadtípusú sejtekben kevés spontán mutáció alakul ki (bal oldalon, minden pont egy báziscsere). Mutagenikus cisplatin kezelés hatására elsősorban a C->A báziscserék dúsulnak fel, míg a BRCA1 DNS-javító gén kiütésének hatására minden mutációtípus gyakrabban fordul elő.

Ez az eredmény nem marad laboratóriumi keretek között. A betegek kezelésében ugyanis kihasználhatják a tumorsejtek DNS-javításában tapasztalt hiányosságokat – ehhez persze előzetesen tudni kell, hogy mely folyamatok nem működnek. Ha tudjuk, olyan típusú kezelés adható, amelyre az ilyen sejt érzékeny. A BRCA1 és BRCA2 tumor szuppresszor gének hibája például tipikus mutációs mintázatot okoz – az ilyen hibát hordozó sejtek hihetetlenül érzékenyek a PARP nevű enzim gátlószereire. Ezeket a hatóanyagokat öt éve klinikákon használják, és meglepően jó hatékonysággal működnek bizonyos petefészek- és emlődaganatok kezelése során.

A platinakezelés DNS-károsító hatása. Humán sejtek egyórás cisplatin kezelést kaptak kétféle koncentrációban (IC75: 75% túlélés, IC50: 50% túlélés). A DNS-károsodást, elsősorban DNS-töréseket, a H2AX hiszton fehérje foszforilációja jelzi (zöld szín) a sejtmagokban (DNS, kék).

Hogy megtudjuk, bizonyos ráknak melyik DNS-javító mechanizmusa romlott el, meghatározzák azon gének szekvenciáját, amelyek el szoktak romlani. Ez a módszer azonban nem hatékony, mert a meghatározás bonyolult, ráadásul előfordulhat, hogy más gének működése ment tévútra – miközben a sejtben azonos problémát okoz. „Mi nem a gén, hanem a kiváltott hatás felől közelítünk a feladathoz. A genom teljes meghatározása után nem konkrét génhibákat, hanem mintázatokat keresünk. Nem az érdekel minket, hogy melyik gén romlott el, hanem az, hogy melyik folyamat nem működik” – magyarázta Szüts Dávid, aki szerint a továbblépésnek két útja képzelhető el. A sejtek működéséhez érdeklődő tudósként közelítő kutató a mechanizmus minél alaposabb feltárására koncentrál a jövőben. Annak a kiderítése is izgalmas, hogy milyen mechanizmusok őrzik az eredeti génállományt a normálisan működő sejtekben. Klasszikus alapkutatásról van szó, ahol élősejtek mellett in vitro kísérleteket is végeznek. Hasonlóan izgalmas lehetőség új, támadható célpontok feltérképezése a daganatos sejtekben. Ezen a téren enzimgátló szerek és speciális DNS-sérüléseket okozó hatóanyagok egyaránt szóba jöhetnek.•

 
Archívum
 2011  2012  2013  2014  2015  2016  2017  2018  2019  2020

Innotéka