2018. január – NAP 1.0 különszám: Nemzeti Agykutatási Program
2018. január – NAP 1.0 különszám: Nemzeti Agykutatási Program

Az autizmus jelátvitele

Purinerg receptorokkal és jelátviteli rendszerekkel foglalkozik Sperlágh Beáta, az MTA Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (MTA KOKI) tudományos igazgatóhelyettese és kutatócsoportja. Olyan jelfelismerő fehérjecsaládról van szó, amely az ATP-re, azaz a sejten belüli energiaátvitel legkisebb mole­ku­láris egységére érzékeny. Az ATP a sejtekből felszabadulva információátviteli szerepet is betölt az idegrendszeri és nem-idegrendszeri kommunikációban. Az elmúlt években a jelát­viteli fehérjék szerepét az autizmus kialakulásában vizsgálták.


Az autizmus idegrendszeri fejlődési zavar, korai kis­gyer­mekkorban kezdődik, és meglehetősen sok­féle tünettel, formában és súlyosságban jelentkezik. Nincs két teljesen egyforma beteg, mindenkinél egy kicsit másfajta arányban fejeződnek ki a tünetek. Az egyik tünetcsoport a nyelvi kommunikációban megjelenő zavaroké – az érintett nem, vagy a többi gyereknél később kezd el beszélni, másképpen kommunikál. A szociális viselkedésük is eltér: van, aki időnként félrevonul, mások kerülik a többieket, rohamot kapnak, ha valaki hozzájuk ér. A spektrumzavar harmadik csoportját az úgynevezett repetitív viselkedések jelentik: a tárgyak funkcionális használata helyett azok részletei kötik le a gyerekeket. Madzagokkal játszanak, autó kerekét pörgetik, ajtót nyitogatnak, sorba rendezik a tárgyakat, saját logika szerint szortírozzák azokat újra meg újra.

Az autista betegek esetében az idegrendszer fejlődési zavaráról van szó, de azt nem tudjuk, hogy mi áll a jelenség hátterében. Az ellenben ismert, hogy az autizmus előfordulása az elmúlt évtizedben dinamikusan emelkedő tendenciát mutat. Az elemzések szerint az esetek körülbelül tíz százalékáért tehető felelőssé konkrét genetikai mutáció. A többi esetben is szerepet játszhat valamilyen gén, de a környezeti hatások dominálnak. Nagyon fontos szerepe van minden olyan történésnek, ami a terhesség idején a kismamára hat, hiszen az a magzat fejlődését is befolyásolhatja. Az adatok azt mutatják, hogy a különböző vírusos és bakteriális fertőzéseken átesett anyák gyermekei nagyobb arányban lesznek autisták. A legújabb kutatási eredmények szerint az anyai immunaktiváció és az annak következményeként a keringésbe kerülő gyulladásos fehérjék a placentán keresztül a magzatba jutva, az utódokban autizmusra jellemző morfológiai és viselkedésbeli elváltozásokat okozhatnak.

Sperlágh Beáta és csoportja a világon elsőként fedezett fel egy, az autizmus spektrumzavar kialakulásában feltehetően döntő szerepet játszó purinerg jelátviteli útvonalat. Az MTA KOKI kutatócsoportja által vizsgált P2X7 receptor az agyban és az immunsejtekben is megtalálható, fontos szerepet játszik az immunválasz szabályozásában. A magyarok arra gondoltak, érdemes megvizsgálni, hogy ennek a receptornak lehet-e bármilyen szerepe az anyai immunaktivációban. Nem véletlen ez a feltevés, hiszen állatkísérletekben ez a hatás reprodukálható. Bebizonyították, hogy terhes nőstény egerek szervezetébe injektált vírus RNS hatására – így utánozták a vírusfertőzést – a rágcsálók szervezete citokineket termelt. Utódaikban egyértelműen kimutathatók az autisztikus tünetekre jellemző viselkedések és agyi elváltozások. A fenti eltérések az utódokban kivédhetőek voltak a kapcsolt jelátviteli útvonal anyában történő gátlásával. Kiderült: ha a P2X7 receptor aktiválódását gátolják, hiába betegszik meg az anya, hiába lép működésbe az immunrendszere, az nem befolyásolja a magzat agyfejlődését. Ez a felismerés egy lehetséges terápiás célpontot azonosított, ami reményt ad a betegség kezelésére, de az sem kizárt, hogy a kór kialakulását is megelőzhetik.

A P2X7 receptor

„Jelenleg az állatkísérleteknél tartunk, de terveink szerint humán­klinikai vizsgálatokkal is összekötjük a kutatást” – mondta el az in­­té­­zet csoportvezetője, akitől megtudtuk, hogy egy, a területen gyógyszerhatóanyagot fejlesztő céggel is kapcsolatban állnak. (A világ legnagyobb idegtudományi konferenciáján – harmincezer szakember találkozott 2017. november közepén Washingtonban – is be­mutatta az eredményeket a kutató.) A receptor titkainak feltárását a közelmúltban elnyert európai uniós pályázat is támogatja, amelyben több európai kutatócsoport vesz részt – az MTA KOKI mellett a Semmelweis Egyetem Pszichiátriai és Pszichoterápiás Klinikája is bekapcsolódott. Betegek vérében az ATP szintjét mérik, illetve olyan biomarkereket néznek, amelyek információkat szolgáltathatnak a P2X7 receptorokról.

A P2X7 receptorok aktivációja transzmittereket szabadít fel (Glutemate, GABA) és felerősíti a gyulladásos citokinválaszt (IL-1b, IL-6 stb).

„A nulláról indultunk, de nagyon messzire jutottunk. A Nemzeti Agykutatási Program által támogatott három év alatt állatmodellt hoztunk létre, génkiütött egereket elemeztünk, a receptor működését gátoltuk egy gyógyszerjelölt anyaggal” – összegzett Sperlágh Beáta, aki szerint a következő feladat annak megértése és feltárása, hogy az egész betegség miként alakul ki. Azt is tisztázni kell, hogy az anyában vagy a magzatban lévő P2X7 receptorok milyen szerepet játszanak ebben a folyamatban. Az itt kapott eredmé­nyeket felhasználhatják az autista emberek gyógyításában, akiknek az agyát ugyancsak intenzíven vizsgálják különböző képalkotó módszerekkel.

„Nem minden autistánál mutatható ki, hogy magzatkorában vírusfertőzésen esett át” – magyarázta az MTA KOKI tudományos igazgatóhelyettese. Az anyai immunaktivácó az egyik lehetséges út, de többféle ok vezethet ugyanahhoz a fejlődési rendellenességhez. A genetikai hajlamosító tényezőt valamilyen környezeti stresszhatás felerősítheti – például nem természetes úton történő szülés, illetve a terhesség során szedett bizonyos, az agy fejlődését befolyásoló gyógyszerek is szóba jöhetnek.

Az anyai immunaktiváció (PIC) az agykéreg fejlődését befolyásolja a TBR1 transzkripciós faktor (TBR1, zöld) gátlásán keresztül.

A Nature tudományos folyóiratban a közelmúltban jelent meg, hogy az anyai bélrendszer úgynevezett mikrobiom összetétele is beindíthat káros folyama­tokat – egyetlen baktérium kolonizációja (betelepülése) elegendő az utódok szociális viselkedésének megváltozásához. Ezt a jelenséget eddig egerekben mutatták ki, de elképzelhető, hogy humán esetben is hasonló következménnyel járhat egy átrendeződés. Különböző tényezők szerencsétlen konstellációjának akár életre szóló hatása lehet.

Viselkedésvizsgálat egereken, az autizmus anyai immunaktivációs modelljében.

A kutatócsoport a jelátviteli lánc alapos feltárását tűzte ki következő célként, illetve az állatmodellt más környezeti tényezőkkel és genetikai autizmus modellekkel kombinálják, amihez a NAP 2 program is ad támogatást.•

2017. december

 

 
Innotéka